动力学感知的几何学习预测疾病相关分子扰动

摘要

DynGeo-Pheno是一个统一的几何深度学习框架，整合蛋白质语言模型表示和各向异性网络模型动力学，捕捉进化、结构和生物物理信息。该框架能高精度预测疾病相关磷酸化位点和致病性错义突变。消融分析表明，蛋白质动力学为致病性预测提供了超越序列进化和结构拓扑的互补信息。该框架揭示了疾病相关扰动优先定位于功能性结构区域，如配体结合口袋和蛋白质-蛋白质相互作用界面。磷酸化位点和错义突变表现出不同但趋同的动力学特征：前者富集于柔性调控区域，后者富集于有序结构元件。两者均显示增强的长程耦合、扰动响应性和机械稳定性，表明致病残基优先占据机械约束和变构调节位点。该研究为内在蛋白质动力学作为致病性的重要补充决定因素提供了有力证据，并建立了可解释AI预测的统一框架。