基于AI的分子生成模型在基于结构的药物设计中的系统基准测试

摘要

生成式人工智能加速了分子设计，但不同模型在不同靶点和临床前药物发现阶段的适用性尚不明确。本研究对12种分子生成与优化方法在176个精选蛋白-配体系统上进行了基准测试，涵盖多种治疗靶点类别。评估了操作稳健性、化学有效性、独特性、分子与骨架多样性、类药性、合成可及性、对接、理化性质及ADMET属性。结果显示架构依赖的权衡：受体条件化方法利用结合口袋几何，流方法高效采样，参考条件化方法有利于类似物生成，合成感知方法提高化学可行性，但无方法一致地优化所有标准。还开发了状态感知功能分类器（SAFC），整合分子动力学受体集合、集合对接和蛋白-配体相互作用图，提供动态感知的功能活性排名，与对接和药物相似性评分部分互补。研究支持生成模型的混合、阶段特异性部署。